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性发育障碍(Disorders of sex development,DSD)是一大类染色体核型、性腺表型和性腺解剖结构不一致的遗传异质性疾病的总称。

2006年,欧洲小儿内分泌学会(ESPE)和美国Lawson Wilkins小儿内分泌学会(LWPES)达成共识,将这些与性发育有关的疾病统称为DSD,因此建议使用规范的中文表述:& # 34;性发育不良& # 34;过去使用的一些不规范的术语,如两性畸形、男性假两性畸形、女性假两性畸形、真两性畸形、XX男或XX性倒置、XY性倒置等,建议弃用。

2021年,Délot等人建议将“性发育异常”解释为“性发育差异(DSD)”,因为“差异”可以代替“异常”一词作为疾病概念,减少疾病的污名和DSD人群的心理不适。

DSD患者的外生殖器可以同时具有男性和女性特征,甚至性别模糊。活产儿中DSD的发病率约为1/2000~1/4500。

DSD分类

以染色体核型为主要分类标准,将DSD分为三类。

①性染色体异常DSD: 47,XXY (Klinefelter综合征及其变异),45,X(Turner综合征及其变异),45,X/46,XY嵌合体(混合性性腺发育不良),46,XX/46,XY(嵌合体,卵DSD)。

②46、XY DSD:发育异常(完全或部分性腺发育不良、卵圆形DSD和变性等。);雄激素合成障碍:黄体生成素(LH)受体变异、类固醇合成急性调节蛋白变异、先天性肾上腺皮质增生(CAH)、5α-还原酶2缺乏、ith-Lemli-Opitz综合征等。异常雄激素效应:如部分雄激素不敏感综合征(PAIS)或完全雄激素不敏感综合征(CAIS)、药物和环境影响等。

46.XY DSD的临床表现是外生殖器不同程度的不男性化。症状较轻的有、隐睾、尿道下裂。它也可能是一种中间性表型,如阴囊分裂和小至大。严重者可完全为女性表型,并有盲阴道(由泌尿生殖窦形成的阴道下1/3部分)。中肾管(附睾、输精管和精囊)的结构是存在的,其发育程度取决于雄激素合成或动作缺陷的严重程度。支持细胞功能障碍、抗苗勒管激素(AMH)分泌减少、AMH结构异常或靶器官抵抗的患者,可能存在苗勒管结构。根据病因的不同,可以从正常发育到不同程度的发育不全,甚至出现索状性腺。退化综合征可以没有。46,XY卵-精巢DSD的性腺为混合性腺。

③46,XX DSD:胎儿高雄激素血症,母亲孕期高雄激素血症,性腺发育异常(卵巢发育不良,DSD,DSD),其他先天性异常。46、CAH是XX中最常见的DSD。

根据临床表型,46,XXDSD有三种类型:①表型正常的男性;②性别为男性,但外生殖器模糊(尿道下裂、等表型);③46,XX真两性畸形。根据SRY基因检测结果,可分为SRY基因阳性和SRY基因阴性两种,SRY阳性患者约占85%,SRY阴性患者约占15%;98.5%的SRY基因被转移到染色体Xp,1.5%的SRY基因被转移到常染色体,如1q端、16q端、3q端和3p端。46.XxSRY阳性男性通常在出生时具有正常的男性表型,这类患者往往在成年后被诊断发现,原因是“不育”;主要临床表现为高促性腺激素(原发性)性腺功能减退、无症、发育不全、男性发育、身材矮小、盆腔囊肿等。少数SRY阳性患者也可能表现出生殖器模糊或雌雄同体。SRY阴性患者通常表现出模糊的生殖器发育或两性畸形,少数患者具有正常的男性表型。由于外生殖器发育异常,这类患者往往在出生后才被发现。

SRY基因是SOX (SRY样盒)基因家族的成员,可以激活发育途径。雄性和雌性性腺来自一个共同的前体,即双潜能性腺。没有SRY基因,性腺原基会发育成卵巢。卵巢产生雌激素,雌激素促进苗勒管发育为子宫、输卵管、子宫颈和上阴道。如果SRY基因存在,SRY蛋白与SOX9基因的增强子结合,促进抗苗勒管激素(AMH AMH)和类固醇激素睾酮的分泌。AMH破坏苗勒管,从而阻止子宫和输卵管的形成。类固醇激素睾酮使胎儿男性化,刺激、男性导管、阴囊等男性解剖结构部位的形成,抑制乳腺原基的发育。

DSD诊断过程

基因型和表型

胡林等(2022)对1235例DSD患儿进行基因检测,检出致病变异443例,阳性检出率为35.9%,其中性染色体异常DSD 19例,XX DSD 46例,XYDSD 46例,XYDSD 366例。

对443例DSD患儿进行基因检测,常见突变为80 SRD5A2、53 AR、44 CYP21A2、19 FGFR1、19 CHD7、17 ANOS1、17 NR5A1、16 CYP17A1和15 NROB1。PROKR2基因变异12例,还有一些罕见的变异如SEMA3A、SLC12A3、MAP3K1、GATA4、POR、AMH、AMHR2、BBS7、CYP11B1、HSD17B3、HSD3B2等。其中,CYP21A2突变在58例46,XX DSD患儿中最常见(33例,56.9%),SRD5A2突变(80例)和AR突变(53例)在366例46,XY DSD患儿中最常见。

1235名DSD儿童的首次诊断年龄范围为1天至17.92岁,平均年龄为5.25岁。其中1-5岁年龄组有145名儿童呈阳性。然后

DSD相关基因检测

DSD性别决定

DSD会引起性别不确定、生殖器畸形、不孕和性腺恶性肿瘤风险等问题,影响深远。因此,早期准确的诊断有助于DSD患儿的治疗、长期随访和个性化遗传咨询。

新生儿时期的性别不确定性对家庭来说是非常严重的精神和心理负担。从生物-心理-社会医学模式的角度来看,确定DSD新生儿的性别是一种医学上的紧急情况。建议医疗团队可以在条件具备的情况下尽快给出明确的提高性别的建议。

然而,性别决定是一个社会和法律程序,不依赖于医学或外科手术的干预。在初次性别判定时,医学专业人员应说明解剖生理状态(如激素水平、激素受体、解剖结构等。)以及尽可能详细的病因和预后,以便家长和医疗团队其他成员共同做出最有利于当事人本人的性别判定。

例如,46岁的严重短小的儿童,很难确定其性别,他们可能伴有尿道下裂、隐睾或发育不全。越来越多的研究证明,为46,XY的孩子仍然担心大小,但仍然令人满意。

需要特别指出的是,DSD患儿也可能存在于外阴正常或接近正常的婴儿中,如46,XY男性患者,完全雄激素不敏感综合征,17α-羟基类固醇脱氢酶严重缺乏,出生时可出现完全女性化的生殖器外观,给早期诊断带来困难。

性发育和性别认同是基因和环境相互作用的结果,医学团队不可能完全有把握地预测一个孩子最终会认同什么性别。队员们要意识到,从法律层面来说,父母、监护人或者有自我辨别能力的青少年在性别选择中处于绝对地位,当事人对最初性别认定的认可非常重要。

产前诊断

XX和XY基因型胎儿的超声表现

非侵入性产前检查(NIPT)发现异常的性染色体。NIPT对性染色体非整倍体的阳性预测值为32% ~ 57.6%。

在Richardson等人(2017)的研究中,NIPT提示的胎儿性别与孕期b超显示的胎儿性别不一致的发生率为1/1845,相当于或大于一些常见的胎儿非整倍体或基因组疾病的发生率。如2q11.2缺失综合征(22q11.2ds)是人类最常见的基因组疾病,活产发生率约为1/4 000~6 000。微缺失/微复制综合征的发病率为1/200 000~1/4000,合并发病率近1/600。

在Dhamankar等人(2020)的研究中发现,在1,301,117例性染色体异常风险较低的NIPT报告中,有30例DSD患儿(0.0023%)是在孕期超声或分娩后胎儿检查中确诊的。这说明NIPT有一定的筛查46,XX DSD胎儿的能力,但需要注意的是有极低的假阴性可能性。

赵等(2020)认为孕早期超声检测胎儿NT联合孕妇NIPT筛查对诊断高龄孕妇胎儿DSD有一定价值,联合检测的准确率为73.7%。由此可见产前NIPT和产前基因芯片检测的必要性。在198例nt增厚的孕妇中,28例为DSD胎儿(阳性率为14.1%)。(本研究中,DSD的诊断是由多学科专家组根据一个或两个胎儿出生后的临床表现及相关检查结果作出的。)

但是在国内的政策法规下,是无法鉴定胎儿性别的。孕妇、产前诊断医生、b超医生、产前化验员之间没有信息沟通机制,互不了解,很容易漏诊这类胎儿。

例如,作者总结和回顾了有关46,XX DSD胎儿产前诊断的文献,发现46,XX DSD胎儿在产前诊断中极为罕见。截至2023年2月,国内外仅报道了10例(包括本例)。其中5/10因为孕妇高龄风险做了产前诊断,然后做了胎儿核型分析,结果都是46,XX。胎儿b超监测只发现男性生殖器,没有其他异常表现,所以两者矛盾,确诊46,XX DSD胎儿。其中,2/10的胎儿通过无创产前检查发现有性染色体异常(NIPT)。其中3/10的胎儿有超声提示的胎儿结构异常或NT增厚。这三个胎儿符合产前诊断的指征。经产前基因芯片检测,发现46,XX核型胎儿存在含有SRY基因的Y染色体片段,从而可以确诊46,XX DSD胎儿。

综上所述,大部分46,XX DSD胎儿在整个孕期没有明显的异常表型,而儿童出现明显临床表型的时间往往在出生后,因此大量文献报道病例出现在儿童期,这给46,XX DSD胎儿的产前诊断和遗传咨询带来了极大的挑战。因此,在孕妇NIPT筛查和胎儿超声监测下,我们倡导产前诊断医师、超声医师和产前检验技术人员形成“胎儿性别”的院内沟通机制和胎儿性别基因型与表型不一致的监测机制,让父母多一个选择的机会,或者降低性别发育异常儿童的出生率。

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